いきなり世界に放り込まれるので 「なにこれどんな話？意味分からない」と戸惑った人もいるかと思います。（ソースは私。）
どういう話なのか未プレイの方も分かるように整理しつつ解説しました。
これからプレイする人にとっては全体像が分かったらプレイしやすくなりますし、プレイしない人も話題に入っていきやすいんじゃないかなーと思います。
なおネタバレ全開なので ご注意ください。
ゲームは、プレイヤーキャラクターであるヴィー（ヴィンセント もしくは ヴァレリー） 以下vを操作。1.ノーマッド 2.ストリートキッド 3.コーポのストーリー分岐の中から1つを選択することから始まる。
ノーマッドでは、クランを抜けて大都会に引っ越す設定。
ストリートキッドでは、vが数年ぶりにナイトシティに帰ってきた設定。
コーポでは、無能な上司のパワープレイのせいでvが会社を解雇されてしまうストーリーになっている。
最初の2つのストーリーでは、地元のチンピラ ジャッキー ウェルズを相棒にして街を探索することになる。コーポではジャッキーは旧友になっている。この3つのストーリーで物語全体を描く作品になっている。
2077年、地元の大物デクスターは、Vとウェルズを雇い、アラサカコーポレーションからRelic（遺物）と呼ばれる謎のバイオチップを盗み出させる。
建物に侵入し、遺物を手に入れた二人だったが 大企業の社長 荒坂三郎が 息子の頼信に殺害される所を目撃してしまう。
息子は父が暗殺されたとホラを吹き、大規模に警備部隊を招集。vの仲間T-バグは アラサカ社のハッカーによって殺されてしまう。
T-バグ
Vとウェルズが脱出する際に銃撃戦が勃発し、ウェルズは重傷を負う。遺物の保護ケースも致命的なダメージを受け、Vは自分の頭の中のスロットにバイオチップを隠して遺物を回収することを余儀なくされる。
デクスターは、警察の注目を浴びたことに激怒する。デクスターはVの頭を撃つと埋め立て地にVを捨てる。
昏倒するVだったが、伝説のロックスター、ジョニー（キアヌ・リーブス）のデジタルゴーストに取り憑かれた状態で目を覚ます。
ジョニーはアラサカタワーへの熱核攻撃未遂事件で2023年に死亡したと考えられていた。
Vは信頼する医者のビクター・ベクターから、vには 残り数週間の余命しか残されていないことを知らされる。デクスターの弾丸はvの体に不可逆的なプロセスを引き起こしていた。
バイオチップのナノテクによりvは復活したものの、vの記憶と人格はジョニーのものに上書きされはじめた。バイオチップを取り外せば即死となる。
Vは生きのこる方法を探しつつ、頭からジョニーを取り外す方法を探し始める。
回想のシーケンスを通じて、Vは2023年に、アルト カニンガムという凄腕のハッカーがソウルキラーという人工知能を開発していたことを知る。
ソウルキラーは神経リンクを介して人間の精神を丸ごとコピーする事ができるもの。
しかし その過程でターゲットの脳は破壊されてしまう。アラサカはカニンガムを誘拐し、自分たちのバージョンのソウルキラーを作るよう強要した。
アラサカはこれまでソウルキラーで手に入れたマインドをデジタル要塞「みこし」に保存している。
失踪時 ジョニーはカニンガムの恋人だった。ジョニーは荒坂タワーで救出活動を指揮していたが、アラサカがカニンガムにソウルキラーを使用した事を目撃する。
傷心のジョニーが暴動を起こして熱核兵器を持って戻ってきた時、アラサカはジョニーを捕らえてソウルキラーを使用した。
2077年、荒坂はソウルキラーの技術を使い、「ソウルを守れ」プログラムを宣伝していた。この技術は、アラサカが秘密裏に研究していた、生きている人間の脳に心のデジタルコピーを書き込むという技術から生まれたものである。
プレイヤーはいくつかのエンディングの中から1つを選択しなければならない。
Vはジョニーの乗っ取りを防ぐために自分を殺すか、ジョニーに自分の体を乗っ取らせるか、あるいはカニンガムの助けを借りてネットワークを組み、神輿に物理的にアクセスしてジョニーを頭から出すかのいずれかを選択することになる。
隠されたエンディングでは、Vとジョニーが仲間になった場合のみ進行可能となる。味方の命を危険にさらすことなく、荒坂タワーへの一人特攻が行われる。
このミッションにはチェックポイントがなく、失敗するとゲームオーバーとなる。Vとシルバーハンドが成功した場合、プレイヤーは自分の体を誰に残すかを選択することができる。